一、氯喹概况
氯喹最早于1934年由德国拜耳制药发现,其后经美国学界研究用于疟疾的治疗,并于1949上市成为抗疟药。氯喹对于各种疟原虫的红内期裂殖体均有较强的杀灭作用,能迅速、有效地控制疟疾的临床发作,亦可用于疟疾的预防。
氯喹的抗疟作用机制复杂,尚未完全阐明。氯喹在中性pH环境下能自由进入疟原虫的溶酶体;进入后,溶酶体中的酸性环境使其质子化,无法穿出胞膜,进而浓集于疟原虫内。氯喹在高浓度时可以抑制蛋白、RNA和DNA的合成,但这些效应不太可能涉及到其抗疟作用。氯喹的抗疟作用可能主要是通过抑制疟原虫对血红蛋白的消化,作用于血红素的处置,减少疟原虫生存必须的氨基酸供应。
羟氯喹于1944年在氯喹的基础上合成,并于1955年获美国FDA批准上市。氯喹和羟氯喹的区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被羟基所替代。两者均属于4-氨基喹啉类衍生物,并具有相似的药效学和药代动力学特性,其中羟氯喹的效力更高,400mg的硫酸羟氯喹大约相当于500mg的磷酸氯喹(SchondorferCW,2015)。伴随着此类药物免疫抑制作用的发现,此后亦被广泛应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病的治疗。
氯喹和羟氯喹比较
资料来源:公开资料整理
相关报告:华经产业研究院发布的《2019-2025年中国磷酸氯喹片行业发展前景预测及投资战略研究报告》
二、氯喹的抗病毒作用
自20世纪90年代以来,氯喹在抗病毒领域的作用被广泛研究,氯喹对多种冠状病毒具有广谱抑制作用,包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-OC43等。体外试验表明,氯喹可以在低微摩尔浓度下有效抑制多种冠状病毒的抑制活性,针对MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-229E的EC50分别约为3.0、4.1、3.3μM。。
2020年2月15日,由科技部、卫生健康委、药监局等科研攻关组的主要成员单位共同在北京组织召开了一次视频专家会,这次会议的专家组组长是由钟南山院士担任,若干位药物研发和临床专家参与专家论证,共同研判磷酸氯喹对于新冠肺炎的疗效。据研究发现,该药物在细胞水平上能有效抑制武汉爆发的疫情新型冠状病毒2019-nCoV的感染。
我国学者于Cell Research 发表通讯文章“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”,提供了氯喹作用于新型冠状病毒的体外实验数据。体外实验表明低浓度氯喹即可有效抗病毒。该研究评估了7种药物的体外抗新型冠状病毒效果,其中包括氯喹、利巴韦林、喷昔洛韦、硝唑尼特、萘莫司他等5种 FDA已批准上市的药物,以及瑞德西韦、法匹拉韦等2种著名的广谱抗病毒药物。结果表明氯喹和瑞德西韦在低μM浓度下即可有效阻断病毒感染,并且具有较高的选择性指数。
七种药物对新型冠状病毒体外抗病毒效果排序
资料来源:Wang ML,2020
目前的初步临床试验结果只是在小范围人群中的结果,还需要进行进一步的临床试验确定氯喹类药物在更广泛使用中的安全性和有效性。目前也已经有多项临床试验正在开展,查询中国临床试验注册中心数据库,截止2月24日,共有21项氯喹/羟氯喹用于治疗新冠肺炎的临床试验正在开展。
氯喹、羟氯喹治疗新冠肺炎相关临床试验信息
资料来源:中国临床试验注册中心,华经产业研究院整理
三、氯喹市场现状及竞争格局分析
1、磷酸氯喹
磷酸氯喹持有批文的生产企业约21家,涉及上海医药、精华制药、白云山、石药集团、众生药业、昆药集团、华北制药等上市公司。由于磷酸氯喹主要适应症为疟疾的预防和治疗,近年于我国的销售额也较低,所以实际生产者较少。2018年磷酸氯喹全国销售额约为168万元,其中四川升和药业市场份额达93.25%,其余为上海信谊天平药业(上海医药)生产。
公开信息显示,为应对疫情,众生药业已启动磷酸氯喹复产,并已投入临床使用;广药集团、精华制药、中国医药等也积极复产。
2013-2018年中国磷酸氯喹片销售额及增速
资料来源:公开资料整理
2018年中国磷酸氯喹片市场竞争格局
资料来源:公开资料整理
2、硫酸羟氯喹
硫酸羟氯喹国内仅上药中西制药(上海医药)持有生产批文,另有赛诺菲硫酸羟氯喹进口。2018年我国硫酸羟氯喹销售额达10.92亿元,其中上药中西制药市场份额达75.54%,赛诺菲市场份额为24.46%。
2013-2018年中国硫酸羟氯喹片销售额统计
资料来源:公开资料整理
2018年硫酸羟氯喹片市场格局
资料来源:公开资料整理
四、氯喹类药物是如何抑制病毒复制的?
氯喹类药物在抗病毒治疗领域的疗效得到了体外和体内试验的多次证明,但关于其针对病毒复制的靶点蛋白尚无明确说法,与瑞德西韦和法匹拉韦的作用机制不同,目前认为氯喹主要可能通过三种途径抑制病毒复制:
1、抑制病毒包膜蛋白的糖基化,从而抑制病毒与细胞表面受体结合,使其不能侵入细胞。氯喹可能通过此途径抑制SARS-CoV与人体细胞ACE2受体的结合而对SARS-CoV有抑制活性,新型冠状病毒也主要是通过与ACE2受体结合感染人体细胞,因此氯喹类药物也可能因此对冠状病毒有抑制活性。
2、改变溶酶体PH值,抑制病毒复制。一些病毒通过胞吞作用进入细胞后,靶向运输至溶酶体区室,溶酶体PH在4-5左右,较低的PH值和蛋白酶的作用使病毒颗粒释放出感染性核酸,进行病毒复制。而氯喹和羟氯喹都是弱碱,在溶酶体内聚集会提高溶酶体的PH值,进而影响溶酶体中包括酸性水解酶在内的多种蛋白酶的活性,从而抑制PH依赖性病毒的复制。
3、抑制TNF-α和IL-6的产生和释放,缓解细胞因子风暴等体内过度的免疫反应。
五、氯喹类药物的安全性
短期使用安全性好,长期使用不良反应发生率也较低。氯喹和羟氯喹的毒性已经得到了充分的研究,2003 年发表在《柳叶刀》杂志上的文章表示,氯喹和羟氯喹在疟疾治疗中使用了半个世纪之久,证明了向人急 性给予该药的安全性;在风湿性疾病中的使用表明,在长期服用该药长达数年的过程中,不良事件的发生 率较低。最严重的不良事件是视网膜黄斑病变,主要由长期药物累积效应导致,在治疗期间定期进行视觉 检测也可以防止永久性损害。在怀孕期间大剂量给药(每天 500mg)安全性也较好。
六、全国新型冠状病毒肺炎确诊情况
截至2月23日24时,全国新型冠状病毒肺炎累计确诊人数为77262例,累计死亡人数为2595例。
全国新型冠状病毒肺炎确诊人数、死亡人数
数据来源:中国疾控中心,华经产业研究院整理