一、HPV感染情况分析
人乳头状瘤病毒（Human Papilloma virus ,HPVs）是一类环状双链DNA非包膜病毒，主要感染皮肤及粘膜上皮组织。目前，已鉴定出100余种HPV基因型，其中感染肛门及生殖器区域的HPV亚型约有40种。根据致病性不同，HPV可以被分为高危型与低危型。99%宫颈癌、40%女阴癌、85%肛门癌及12-63%口咽癌与高危型HPV感染相关，其中85%以上感染有16/18型HPV。低危型HPV则主要诱发非恶性病变，其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。
HPV感染普遍存在，79%的普通人会在一生中感染至少一种HPV亚型，而首次HPV感染时间往往与首次性行为时间相近。性传播是肛门和生殖器HPV传播的主要途径，母婴传播则会导致婴儿喉部感染、甚至呼吸道乳头瘤病。与普通人相比，滥交、男同性恋（MSM）及免疫缺陷患者的HPV感染风险更大。
人体感染HPV后，并不一定产生相应抗体。2006年澳大利亚一项血清学调查表明，只有24%女性和18%男性对6/11/16/18型HPV中的至少一种呈血清阳性。这意味着，感染HPV的女性中只有不足60%能够产生相应抗体，而男性产生HPV抗体的比例则更低。
宫颈癌是全球发病率排名第四、发展中国家致死率排名第二的女性癌症，每年新发病例达52.8万例。目前，宫颈癌与HPV持续感染的相关性研究最为透彻，HPV持续感染被认为是宫颈癌发生的前提。HPV感染大多数会在12-24个月内自然消退，即一过性感染，只有3%-10%会保留下来。HPV感染首先导致宫颈上皮内瘤样病变（CIN），若持续感染，则可能会进一步发展为宫颈癌。从HPV感染发展到宫颈癌癌变往往需要持续10-30年。
宫颈癌也是最早可预防的妇科癌症，可通过细胞学检查或HPV基因检测进行早期筛查。2006年HPV疫苗获批上市，HPV疫苗成为宫颈癌及其他HPV相关疾病预防的另一有效手段。
全球已上市HPV疫苗对比
产品 | 生产企业 | 上市时间 | 接种程序 | 适应人群 |
Gardasil | 默沙东 | 2006 | 9-14岁，2针 15-26岁，3针 | 9-26岁 |
Cervarix | GSK | 2007 | 9-14岁，2针 15岁以上，3针 | 9-26岁女性 |
Gardasil 9 | 默沙东 | 2014 | 9-14岁，2针或3针 15-26岁，3针 | 9-26岁 |
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众多国际临床试验对HPV疫苗的有效性、安全性及保护期进行了评估，普遍认为HPV疫苗安全有效。
1、有效性
HPV疫苗的血清阳转率为97%-100%，抗体应答水平是自然感染的数倍，相应HPV持续感染保护率约85%-100%。HPV疫苗对未感染个体的保护率更高，但依旧能够为既往感染者的其他未感染亚型提供保护。HPV疫苗的青少年抗体应答水平高于成年人，因此多数国家的推荐接种年龄为11-13岁（早于首次性行为平均年龄）。HPV疫苗对相关癌症发病率的影响需要数十年时间才能显现，但目前已有部分研究表明HPV疫苗能够降低CIN及生殖器疣发病率。
2、安全性
HPV疫苗具有良好的安全性及耐受性，最普遍的副作用为注射部位疼痛，其次是肿胀、红疹以及系统性生理反应（头疼、发烧、疲劳、肌肉痛等）。部分媒体报道称，HPV疫苗会导致癫痫等严重副作用，但这些副作用均被证明与HPV疫苗接种没有必然因果关系。
3、保护期
目前HPV疫苗的免疫保护期尚不确定，但长期随访研究正在进行。根据现有临床数据，2价、4价和9价HPV疫苗对女性的保护期分别不短于9.4年、5年和4年。
二、全球HPV疫苗销售情况
2017年，HPV疫苗累计销售数量超过2.8亿支，全球市场规模接近25亿美元，其中高价HPV疫苗更受市场认可，竞争优势明显。2010年以来，默沙东Gardasil系列疫苗销售额快速增长，年复合增速达12.9%；而GSK的Cervarix疫苗在2011年达到销售峰值后，销售额持续下滑。从市场竞争格局上看，默沙东Gardasil系列疫苗已占据绝对主导地位，2017年市占率超过90%。
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HPV疫苗已在全球100多个国家上市，其中74个国家将其纳入国家免疫规划（NIP）。高收入国家的HPV疫苗接种率相对较高，部分国家（如美国、英国、澳大利亚等）的接种率已经达到60%-80%。HPV疫苗在很多中低收入国家的覆盖率依旧偏低，但在全球疫苗免疫联盟（Gavi）等国际组织的资助下，部分国家（如不丹、卢旺达等）的接种率超过90%。
1、美国HPV疫苗接种情况
HPV疫苗于2007年被正式纳入美国NIP，2010年推荐人群由11-12岁女性拓展至所有11-12岁青少年，美国政府还一直致力于18-26岁成年人群的HPV疫苗补种。在美国市场，高价HPV疫苗对低价疫苗的市场替代作用明显。2价HPV疫苗Cervarix于2010年在美国上市，2016年便因销量过低退出美国市场；2016年9价HPV疫苗Gardasil9被纳入NIP后，美国儿童疫苗基金（VFC）便不再采购4价HPV疫苗。2017年，美国NIP将9-14岁青少年的推荐接种程序变更为2针次。
美国HPV疫苗的程序接种主要依托于CDC接种，儿童接种费用主要由VFC支付。VFC是美国联邦基金，覆盖了美国NIP推荐的所有疫苗品种，其以协议价采购疫苗，并免费提供给无医疗保险的儿童。美国大部分9-17岁青少年均可以免费接种HPV疫苗。对于成人而言，美国大部分商业保险都覆盖了NIP推荐的疫苗品种，但仍有相当一部分18-26岁成人的HPV疫苗接种费用需自费支付。
HPV疫苗自在美国上市以来，采购价格稳定上升，尤其是全面替换为9价疫苗后，价格出现明显跃升。根据受种者年龄（儿童与成人）及接种部门（CDC和私人门诊）的不同，美国HPV疫苗价格存在明显差异。私人门诊价格明显高于CDC，而CDC儿童接种费用明显高于成人。
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2018年3月，CDC儿童与成人的HPV疫苗价格分别为145.07美元/剂和116.22美元/剂。CDC成人接种费用较低且价格企稳，主要是美国相当一部分成人仍需自费接种HPV疫苗，美国政府希望借助价格优势提升成年人群接种率。与CDC相比，私人门诊的HPV疫苗价格明显较高，2018年3月儿童与成人的接种费用均为204.87美元/剂。
2010年美国将HPV疫苗纳入成人推荐疫苗，较NIP推荐时间晚3年。截至2016年，美国19-26岁男性的HPV疫苗接种率为13.5%，较13-17岁男性接种率低24个百分点，仍处于较低水平。但19-26岁女性的HPV疫苗接种率已达到48.5%，与13-17岁女性接种率差异不大。
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虽然美国HPV疫苗接种率持续上升，但与百白破疫苗、ACWY群流脑疫苗等品种相比，接种率仍存在较大提升空间。美国CDC调查数据显示，父母未给适龄子女接种HPV疫苗的主要原因包括：缺乏认知、未被推荐及认为无接种必要等。因此，美国政府不断加强HPV疫苗推荐力度、规范推荐程序，以求进一步提高HPV疫苗接种率。
2、澳大利亚HPV疫苗接种情况
2007年，由澳大利亚NIP资助的HPV疫苗校园接种计划启动，推荐12-13岁女性接种4价HPV疫苗，接种程序为3针法，并对所有12-26岁适龄女性进行为期两年的疫苗补种（GP项目）。2013年，HPV疫苗校园接种计划将推荐人群拓展至12-13岁男性，并对14-15岁男性进行为期两年的疫苗补种。2017年7月，澳大利亚引入9价HPV疫苗替代4价疫苗，对14岁以下受种者采用2针法，并对未接种的19岁以下适龄青少年进行疫苗补种。
澳大利亚NIP为所有适龄人群免费提供HPV疫苗接种。2007年，澳大利亚15岁女性的HPV疫苗（3剂）接种率便达到73.8%，疫苗销售放量较美国市场更加迅速。2007-2016年，澳大利亚15岁女性接种率稳中有升，2016年接种率为78.6%。2013年推荐接种人群拓展至男性后，澳大利亚15岁男性接种率迅速升高，2016年接种率已达到72.9%，接近女性接种水平。并且，澳大利亚的接种完成度较高，1剂与3剂接种率差异不足10%（美国接种率差异超过20%）。
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目前，澳大利亚HPV疫苗整体接种率处于较高水平，这主要受益于NIP的推荐与免费接种政策。但对于NIP免费资助范围外的适龄人群，能够自主自费接种HPV疫苗的比例仍相对较少。并且，即使同样享受免费接种，成人接种HPV疫苗的意愿也明显低于青少年。
3、其他国家
日本与丹麦的HPV疫苗接种率均为早期迅速攀升，随后骤然下降。大量未经证实的副作用报道及当地政府的含糊其辞与应对失当是造成民众不信任与接种率骤降的主要原因。
2价和4价HPV疫苗分别于2009年10月和2011年7月在日本获批上市。2010年10月，日本中央与地方政府共同成立资助项目（双方各支付50%），为12-16岁女中学生免费提供HPV疫苗接种；2013年4月，日本正式将HPV疫苗纳入NIP。受益于日本政府的大力推广，2012年日本12-16岁女性的HPV疫苗接种率已经达到70%左右。
2010-2013年期间，随着HPV疫苗接种数量的增加，日本多名年轻女性在接种HPV疫苗后出现复杂性局部痛综合征（CRPS）等症状，并因此起诉政府。随后日本国内组织了“受害者”联络会以抵制HPV疫苗，并在民间反疫苗团体及媒体报道的推波助澜下愈演愈烈，而日本政府及生产企业并未采取有效措施进行应对和及时调查。
三、中国HPV疫苗发展现状分析
目前，我国上市销售的HPV疫苗有GSK的2价HPV疫苗Cervarix和默沙东4价HPV疫苗Gardasil，其分别于2017年7月和11月完成首次批签发，并分别由科园信海（上海医药子公司）和智飞生物代理销售，获批适应人群分别为9-25岁和20-45岁女性。
默沙东9价HPV疫苗Gardasil9于2018年4月28日有条件获批上市，适应人群为16-26岁女性，与4价疫苗重叠人群有限。9价HPV疫苗距离上市销售仍需经过进口、批签发及招投标等多步流程，预计需要6个月左右时间，将仍由智飞生物代理销售。9价HPV疫苗自上市申请至有条件获批上市仅历时9天，审批进度远超市场预期，至此，全球已上市使用的所有HPV疫苗品种在我国均有供应。
国内上市HPV疫苗相关信息对比
HPV疫苗 | Cervarix | Gardasil | Gardasil |
生产企业 | GSK | 默沙东 | 默沙东 |
国内上市时间 | 2016年7月 | 2017年5月 | 2018年4月 |
首次批签发时间 | 2017年7月 | 2017年11月 | 预计2018年四季度 |
批签发量 | 173万支 | 135万支 | -- |
适应人群 | 9-25岁女性 | 20-45岁女性 | 16-26岁女性 |
接种程序 | 0/1/6月，共三针 | 0/2/6月，共三针 | 0/2/6月，共三针 |
中标价 | 580元/针 | 798元/针 | 预计1000元/针 |
接种费用 | 1740元/人份 | 2394元/人份 | 预计3000元/人份 |
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国内多家企业正在进行HPV疫苗研发工作。2价HPV疫苗中，厦门万泰研发进度最快，于2018年3月29日申报生产，预计年底获批上市；上海泽润（沃森生物子公司）已进入了Ⅲ期临床终点判定阶段，预计最快于2019年获批上市。4价HPV疫苗中，成都所与上海博唯分别于2016年9月和12月进入Ⅰ期临床，上海所于2018年1月获批临床。9价HPV疫苗中，厦门万泰、上海泽润及上海博唯分别于2017年底2018年初获批临床。此外，北京诺宁的14价HPV疫苗和中生生物的11价HPV疫苗分别于2018年1月和4月申报临床。我国多价HPV疫苗的研发仍处于早期阶段，距获批上市仍有较大距离。但如果我国后续改用持续感染作为临床终点，那么国产多价HPV疫苗的上市进程有望加速。
与发达国家相比，我国HPV疫苗广泛接种的基础较为薄弱。我国HPV疫苗未纳入NIP，目前均采用CDC接种，并且需要受种者自费，但适龄女性接种意愿高涨，疫苗供应成为HPV疫苗销售放量的最大障碍。国内HPV疫苗接种率将远低于国外60-80%的接种水平，预计核心接种人群的接种率会达到10%左右。
根据获批适应年龄段不同，可以将我国HPV疫苗存量市场分为三部分：2价疫苗独占的9-15岁女性、9价疫苗覆盖的16-26岁女性及4价疫苗独占的27-45岁女性。美国和澳大利亚的HPV疫苗市场数据表明，青少年的接种意愿要明显高于成年人，成年人的接种意愿随年龄增长而下降。
按每年新增适龄青少年1,700万人，女性人口占比50%，接种率为30%计算，我国每年新增HPV疫苗接种人口255万人。按平均接种费用2,400元/人份测算，每年增量市场规模约60亿元。
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本文采编：CY237
